Επειδή πίστευε στην ελευθερία του ατόμου και δίδασκε ότι ο άνθρωπος, όταν ζει σε αρμονία με τους νόμους της φύσης, με σοφία, αγάπη και αρετή, μπορεί ο ίδιος να γνωρίσει το θεό, θεωρήθηκε αιρετικός από την Ιερά Σύνοδο, που του ζήτησε να προβεί σε «ομολογία πίστεως» κι επειδή εκείνος την απέκρουσε ως καταπιεστική της συνείδησής του, δικάστηκε από εκκλησιαστικό δικαστήριο,
εξορίστηκε και απελάθηκε, ενώ το οικουμενικό πατριαρχείο εξέδωσε εγκύκλιο εναντίον του ίδιου και της διδασκαλίας του.
Όταν επανήλθε στην Ελλάδα και συνέχισε τη λειτουργία του ορφανοτροφείου του,
διώχθηκε κατόπιν εγγράφου της Ι. Συνόδου και καταδικάστηκε σε 2ετή φυλάκιση. Μεταφέρθηκε ασθενής στις φυλακές Σύρου, όπου λίγες μέρες αργότερα άφησε την τελευταία του πνοή. Ο τοπικός ιερέας δεν επέτρεψε να ενταφιαστεί στο κοιμητήριο, ούτε να ψαλεί νεκρώσιμη ακολουθία και την επομένη άγνωστοι τεμάχισαν τη σορό του και της έριξαν ασβέστη.
Οκτώ ημέρες μετά το θάνατό του ο Άρειος Πάγος τον απάλλαξε των κατηγοριών και τον αθώωσε. Ο Κωστής Παλαμά έγραψε για το Θεόφιλο Καϊρη:
Η φυλακή σου γίνεται βωμός,
στεφάνι αχτιδωτό κι’ ο αφορεσμός,
αγνότερη μια πίστη σ΄ανυψώνει
όπου ασκλάβωτη η Σκέψη αποθεώνει.
